天天精选！全球首 款AKT抑制剂申报上市，针对晚期乳腺癌

6月12日，阿斯利康宣布，FDA已受理其在研AKT抑制剂Capivasertib联合Faslodex（氟维司群）用于治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长 因子受体2阴性（HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌患者的新药申请（NDA），这些患者在接受内分泌基础方案治疗过程中或之后疾病复发或进展。FDA将在2023年Q4做出审评决定，Capivasertib有望成为首 个获批上市的AKT抑制剂。

Capivasertib是阿斯利康自主研发的一款强效的口服Akt1/2/3抑制剂。根据早期临床试验的耐受性和靶标抑制程度结果，采取间歇性给药，连续用药4天后暂停3天。

(资料图片仅供参考)

Capivasertib的化学结构

图片来源：阿斯利康官网

2022 年 10 月 26 日，阿斯利康官网宣布Capivasertib联合氟维司群治疗晚期HR+/HER2低表达或阴性乳腺癌的 III 期CAPItello-291研究达到PFS主要终点，包括总体人群和PI3K/AKT/PTEN信号通路改变（携带 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 基因突变）的人群。在随后的2022 SABCS大会期间公布了以下详细数据。

CAPItello-291是一项全球多中心、双盲、随机的 Ⅲ 期临床试验，旨在评估 capivasertib 联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗局部晚期（不可手术）或转移性HR+/HER2低表达或阴性乳腺癌的安全性和有效性。

结果表明，与安慰剂联合氟维司群相比，Capivasertib联合氟维司群的无进展生存期（PFS）具有统计学意义和临床意义的改善。在主要终点方面，在主要人群中，Capivasertib+氟维司群和氟维司群组mPFS分别为7.2 vs 3.6个月，与氟维司群组相比，Capivasertib+氟维司群组疾病进展或死亡风险降低 40%，（HR=0.60（95%CI，0.51-0.71），P<0.001）；在PI3K/AKT/PTEN信号通路亚组中，mPFS分别为7.3 vs 3.1个月，与氟维司群组相比，Capivasertib+氟维司群组疾病进展或死亡风险降低 50%（HR=0.50（95%CI，0.38-0.65），P<0.001）。在是否存在肝转移或既往是否接受过 CDK4/6 抑制剂治疗亚组中，Capivasertib 联合氟维司群组的HR均具有优势。

AKT简介

丝氨酸/苏氨酸激酶AKT，也被称为蛋白激酶B，具有三种亚型（AKT1、AKT2和AKT3），它是PI3K/AKT/m-TOR信号级联的中心节点，在调节多种细胞功能中发挥关键作用。PI3K/AKT/PTEN信号通路作为细胞内重要的传导通路之一，在细胞内发挥着抑制细胞凋亡，促进细胞增殖的作用，与人类肿瘤的发生、发展密切相关。

AKT在多种人类癌症中过表达或激活，包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌和胰 腺癌等。AKT的过表达和激活通常与化疗或放疗的耐药性有关，而紫外光诱导的DNA损伤也可以异常激活AKT。

AKT1在乳腺癌和前列腺癌中经常过度激活和表达，AKT2也在前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰 腺癌和结肠直肠癌中扩增和过表达，这被证明与癌症的侵袭性和低生存率相关。AKT3蛋白在雄激素非依赖性前列腺癌细胞系、雌激素受体缺陷性乳腺癌细胞和原发性卵巢癌中表达上调。因此，AKT与癌症的发生发展息息相关。

图片来源：Signal Transductionand Targeted Therapy (2021) 6:425

AKT抑制剂研发进展

目前全球尚无AKT抑制剂上市，仅有3款产品进入关键临床研究阶段（含临床III期及注册临床II期）：除已申报上市的capivasertib，还有罗氏的ipatasertib（GDC-0068），以及本土“黑马”来凯医药的afuresertib（LAE002）。

Ipatasertib是罗氏旗下基因泰克与Array BioPharma（已于2019年7月30日被辉瑞收购）共同开发的一款口服的、高度特异性的研究药物，旨在靶向并结合AKT的所有三种亚型，阻断PI3K/AKT信号通路，这是前列腺癌中癌细胞生长和增殖的关键驱动因素。PI3K/AKT通路也与抗雄激素疗法的治疗抵抗有关，因为雄激素受体（AR）抑制与AKT通路激活的增加相关。Ipatasertib治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的III期IPATential150研究数据显示：在携带PTEN抑癌基因缺失的患者中，ipatasertib与阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙联用，与活性对照相比，显著提高患者的放射学无进展生存期（rPFS）。

Afuresertib是来凯医药从诺华公司引进全球独家权益、已有临床验证结果（Proof of Concept）的候选新药，属于新一代小分子泛AKT激酶强效抑制剂。目前afuresertib正在开展5项联合疗法的临床试验，用于治疗卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌及PD-1/PD-L1耐药实体瘤。Afuresertib联合紫杉醇治疗铂耐药卵巢癌（PROC）的全球国际多中心2期注册试验已在美国及中国启动,来凯医药的目标是于2023年第四季度向美国FDA及中国国家药监局（NMPA）提交NDA。在获得授权引进前，在诺华进行的Ib期研究中，afuresertib在铂耐药卵巢癌(PROC)患者中显示出潜在的抗肿瘤疗效，ORR为32.1%及PFS为7.1个月。在临床前研究中，afuresertib已证实其在铂耐药卵巢癌细胞系中恢复铂╱紫杉醇敏感性的能力。

参考来源

1.阿斯利康官网

2.来凯医药官网

3.Discovery of an AKT degrader with prolonged inhibition of downstream signaling. Cell Chem. Biol. 2020, 27 (1), 6673.

4.AKT/PKB Signaling: Navigating the Network. Cell 169, 2017: 381

5.Targeting PI3K/Akt signal transductionfor cancer therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy (2021) 6:425

6.Roche’s IPATential150 study evaluating ipatasertib in combination with abiraterone and prednisone/prednisolone met one of its co-primary endpoints